France- De nouveaux traitements (tropisétron, mémantine, galantamine, minocycline, duloxétine, benzoate de sodium) se sont révélés potentiellement efficaces en complément des antipsychotiques dans le traitement de la schizophrénie.

Publié le 7 février dans Médecine électroniqueune revue de Lancetteles résultats d’un méta-analyse confirment l’intérêt d’ajouter ces molécules aux traitements de référence.

Ces résultats « devraient faire évoluer les recommandations de pratique dans le traitement des schizophrénies réfractaires aux antipsychotiques », estime le Dr. Guillaume Fondpsychiatre à l’Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille (AP-HM), enseignant-chercheur à la Faculté de Médecine de la Timone.

Dans ce travail, l’équipe a inclus 44 études rassemblant des données auprès de 3 358 participants atteints de schizophrénie traités avec de la rispéridone, de la clozapine ou des associations de médicaments antipsychotiques, et évaluant le bénéfice de 45 traitements complémentaires.

Un tiers des médicaments (16 médicaments) ajoutés aux antipsychotiques ont montré une efficacité significative par rapport au placebo pour au moins un résultat.

Verser Medscape édition françaiseLe Dr Fond revient sur les principales leçons et perspectives de cette étude.

Nous brisons un paradigme vieux de 70 ans ! Cela crée beaucoup d’espoir pour les patients et leurs proches.

Medscape French Edition : Pourquoi avez-vous décidé de travailler sur de nouvelles molécules ?



Dr. Guillaume Fond

Dr. Guillaume Fond : Actuellement, les antipsychotiques constituent le traitement pharmacologique standard de la schizophrénie. Chez deux tiers des patients, ils améliorent certains symptômes de la maladie : délires, hallucinations, etc. Mais ils ne sont pas efficaces chez tout le monde : 1 patient sur 10 ne répond pas à la clozapine, l’antipsychotique le plus efficace dont nous disposons. De plus, pour 80 % des patients, ils sont inefficaces pour traiter les symptômes négatifs de la maladie : retrait, manque d’énergie et de motivation, etc. Cela a même tendance à les aggraver, car cela diminue les niveaux de dopamine, ce qui nuit à leur capacité à ressentir des émotions. et le plaisir diminue.

Les antipsychotiques ont également des effets secondaires importants, contrairement aux nouvelles molécules. Ils réduisent l’espérance de vie des hommes de 17 ans en moyenne, contre 8 ans en moyenne chez les femmes, la surmortalité dans la schizophrénie étant trois fois supérieure à celle de la population générale. [1]. Après 35 ans, la surmortalité associée à la schizophrénie est principalement due au cancer et à des causes cardiovasculaires. Les patients prenant des antipsychotiques prennent beaucoup de poids, ce qui peut entraîner un risque accru de cancer, de crise cardiaque ou d’accident vasculaire cérébral. La clozapine peut même provoquer une agranulocytose.

Enfin, les antipsychotiques ont peu d’effet sur la dépression et l’anxiété. Cependant, la moitié des patients atteints de schizophrénie sont également déprimés et seulement plus d’un quart reçoivent un antidépresseur. Résultat : la dépression n’est souvent pas traitée et est confondue avec la schizophrénie. En résumé, dans un grand nombre de cas, les effets indésirables des antipsychotiques dépassent leurs effets bénéfiques. Et bien qu’ils soient essentiels au traitement de la schizophrénie, ils ne suffisent pas à aider tous les patients.

Quels sont les résultats les plus importants de vos recherches ?

Dr. Guillaume Fond : Cette méta-analyse confirme l’efficacité de nouvelles molécules (mémantine, minocycline, benzoate de sodium, sarcosine, d-sérine…) en complément des antipsychotiques dans le traitement de la schizophrénie. Les tailles d’effet les plus notables ont été observées lors de l’utilisation du tropisétron (un antagoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT3), de la mémantine et de la minocycline pour traiter les symptômes négatifs chez les patients traités par la rispéridone.

Le benzoate de sodium et la mémantine ont montré des effets significatifs sur les symptômes positifs.

La mémantine a également montré une efficacité sur les symptômes négatifs et la psychopathologie générale chez les patients traités par antipsychotiques.

Quant aux études portant exclusivement sur des patients traités par clozapine (c’est-à-dire des schizophrènes insensibles aux autres antipsychotiques), elles ont constaté que la duloxétine (antidépresseur) fournissait les meilleurs résultats en matière de dépression et de symptômes négatifs, tandis que l’additif alimentaire benzoate de sodium était le seul à améliorer les délires. et hallucinations chez les patients traités par clozapine.

Ces résultats suggèrent que les antipsychotiques ne seront plus à l’avenir l’alpha et l’oméga du traitement de la schizophrénie.

Quelles conclusions en tirez-vous ?

Dr. Guillaume Fond : Ces résultats vont révolutionner la façon dont nous traitons la maladie. Car jusqu’à présent nous avons choisi parmi une quinzaine d’antipsychotiques qui n’étaient pas toujours efficaces et provoquaient de nombreux effets indésirables. Ces nouvelles molécules agissent principalement sur les récepteurs NMDA et sur le glutamate, un neurotransmetteur qui affecte les fonctions fondamentales (mémoire, apprentissage…). Il s’agit d’une découverte importante car les patients atteints de schizophrénie ont souvent des problèmes de concentration et de mémoire, combinés à un manque d’énergie et de motivation, ce qui entraîne une perte d’autonomie dans la vie quotidienne pour travailler, organiser son agenda, etc.

D’autres mécanismes d’action ont été identifiés. Par exemple, nous avons constaté que la pioglitazone, un médicament contre le diabète, est efficace pour améliorer les symptômes négatifs de la maladie. Cela confirme les hypothèses sur le lien entre troubles métaboliques et schizophrénie. Quant à l’efficacité de la duloxétine, elle confirme l’hypothèse selon laquelle nous ne traitons pas correctement la dépression, selon laquelle certains symptômes proviennent d’une dépression non traitée.

Vos recherches mettent également en avant l’association de la vitamine D et des probiotiques…

Dr. Guillaume Fond : Oui. L’association vitamine D/probiotique est efficace contre les symptômes négatifs de la maladie. Autre mécanisme d’action efficace : l’association de la prégnénolone, une hormone stéroïde, et de la L-théanine, un acide aminé qui augmente l’attention sans augmenter l’anxiété ni les troubles du sommeil. Ces résultats confirment l’influence des nutriments sur la maladie mentale. Autre résultat surprenant : un additif alimentaire, le benzoate de sodium, s’est montré d’une grande efficacité, sans provoquer d’effets indésirables.

Comment ces résultats pourraient-ils modifier les recommandations pour le traitement de la schizophrénie ?

Dr. Guillaume Fond : Ces résultats suggèrent que les antipsychotiques ne seront plus l’alpha et l’oméga du traitement de la schizophrénie à l’avenir. C’est révolutionnaire car on ne se concentre plus sur la dopamine et la fente synaptique. Lorsque j’habitais là-bas, au milieu des années 2000, on nous enseignait que les symptômes de la schizophrénie étaient liés à une production anormalement élevée de dopamine dans certaines parties du cerveau. Depuis les années 1950, le traitement de base de la schizophrénie consiste à prescrire des médicaments antipsychotiques pour réduire les niveaux de dopamine dans le striatum. Même si certains antipsychotiques affectent d’autres récepteurs, notamment ceux de la sérotonine, ce qui pourrait améliorer les effets indésirables des antipsychotiques. D’un point de vue conceptuel et pratique, nous brisons une barrière. Nous brisons un paradigme vieux de 70 ans ! Cela crée beaucoup d’espoir pour les patients et leurs proches.

À aucun moment l’industrie n’a été impliquée dans la conception ou la mise en œuvre de l’étude, l’interprétation et la publication des résultats.

Dr. Guillaume Fond et les auteurs de l’étude déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt concernant les résultats de l’étude.

Dr. Guillaume Fond a perçu des honoraires de laboratoires commercialisant des antipsychotiques ou d’autres médicaments (EISAI SAS, LUNDBECK SAS, Otsuka Pharmaceutical France SAS, ALLERGAN FRANCE, JANSSEN-CILAG), principalement pour des contrats d’expertise scientifique.

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