Focus sur le cancer du poumon avec les essais ADRIATIC, LAURA et Checkmate 816, présentés à l’ASCO 2024 et commentés par les oncologues Marie Wislez et Manuel Rodrigues

TRANSCRIPTION

Manuel Rodrigues – Bonjour à tous et bienvenue sur le site Medscape pour cette nouvelle séance de débriefing de l’ASCO American et du World Cancer Congress à Chicago. [en partenariat avec la Société Française du Cancer].

J’ai aujourd’hui le plaisir d’accueillir à Paris le Professeur Marie Wislez, spécialiste en oncologie thoracique. Nous discutons de trois essais cliniques : ADRIATIC, LAURA et CHECKMATE 816.

ADRIATIQUE : « un espoir pour ces tumeurs SCLC extrêmement graves »

L’étude ADRIATIC constitue une avancée importante pour les cancers à petites cellules localement avancés.

Manuel Rodrigues – La première étude se concentre sur le cancer du poumon à petites cellules (CPPC) métastatique étendu. Si je ne me trompe pas, le traitement de référence actuellement est la chimiothérapie à base d’étoposide de platine associé au durvalumab (un anti-PDL-1). L’étude ciblerait le durvalumab chez les patients présentant une maladie moins avancée et plus limitée. ADRIATIQUE. [1] Pouvez-vous nous en dire plus sur les résultats de cette étude ?
Marie Wislez – Oui. Dans les poumons métastatiques à petites cellules nous avons en effet montré que l’association carboplatine-étoposide avec un anti-PDL-1 – durvalumab ou atezolizumab, voir les deux études CASPIENNE etc. IMpuissance – a permis un avantage de survie. Aujourd’hui, l’étude ADRIATIC constitue une avancée majeure dans le traitement des cancers à petites cellules localement avancés. Autrement dit, ces cancers à petites cellules sont traités comme d’habitude par chimiothérapie carboplatine/VP-16 et radiothérapie concomitante, et dans cette étude, ils sont randomisés après radiothérapie avec durvalumab versus placebo.

En fait, l’étude comprend également un troisième bras avec un anti-CTLA-4 (durva/tremelimumab). Mais la première analyse intermédiaire a été l’analyse du durvalumab par rapport au placebo avec la SSP comme objectif principal. [survie sans progression, progression free survival] puis le système d’exploitation [survie globale ou overall survival]. Et si c’est positif, on pourra alors analyser l’efficacité du bras treme/durva.

Dans les petites cellules localisées, il s’agit d’une avancée majeure avec l’avènement de l’immunothérapie consolidée.

L’analyse est donc positive, avec un avantage du durvalumab sur la survie globale, qui varie de 34 mois dans le bras placebo à 56 mois. un danger rapport à 0,73 sur la survie globale, on réduit donc la mortalité de 30 % : c’est significatif. Et on a le même avantage en matière de survie sans progression : on passe de 9 mois de survie sans progression à 16,6 mois. un danger rapport à 0,76. Pour les petites cellules localisées, il s’agit donc d’une avancée majeure avec l’avènement de l’immunothérapie consolidée.

Manuel Rodrigues – Et là on l’a fait comme adjuvant ? On ne l’a pas fait en même temps que la radio/chimio pour commencer ?

Marie Wislez – C’était en fait complémentaire, ce n’était pas concurrent. Des essais sont en cours, aussi bien en « non-petites cellules » qu’en « petites cellules », ajoutant l’immunothérapie à la radiothérapie ou même, désormais, comme néoadjuvant avant la radiothérapie. Voilà donc en consolidation, la contrepartie de la recherche PACIFIQUE pour les petites cellules. C’est donc un pas en avant important.

Manuel Rodrigues – Oui, c’est de l’espoir pour ces tumeurs extrêmement graves.

LAURA : des bilans positifs mais aussi des critiques

Manuel Rodrigues – Une autre enquête a été LAURAdans les poumons non à petites cellules, en particulier avec des mutations de l’EGFR, je suppose, et l’osimertinib est l’agent métastatique de première intention avec un résultat extrêmement impressionnant.[2] La question est de savoir s’il ne faut pas l’administrer « comme adjuvant » dans certaines études. Et l’« adjuvant » entre guillemets, nous pourrons en discuter et découvrir ce que vous pensez de cette étude. Tout d’abord, qu’en est-il des résultats ?

Marie Wislez – LAURA est un essai de phase 3 qui randomise les cancers non à petites cellules localement avancés mutés par l’EGFR. Les patients sont randomisés pour recevoir l’osimertinib versus placebo et l’étude est extrêmement positive en termes de survie sans progression (PFS, mais il serait préférable de l’appeler DFS). [disease-free survival] car il s’agit normalement de patients traités à visée curative) avec un bénéfice important de 5,6 mois pour le bras placebo, passant à 39 mois. Ainsi, il existe un bénéfice de survie sans progression très significatif pour l’osimertinib par rapport au placebo chez les patients localement avancés traités par chimioradiothérapie.

Manuel Rodrigues – En fin de compte, cela n’est pas surprenant, car nous proposons une première ligne métastatique très tôt, éventuellement avec des problèmes de population sélectionnés en plus.

Marie Wislez – Il y a en fait deux points qui méritent discussion :

  • la durée du traitement par osimertinib – ce n’était pas comme dans ADAURA, qui est le traitement adjuvant des cancers non à petites cellules mutés par l’EGFR, cela a duré 3 ans. Ce n’est pas comme le durvalumab, dont nous venons de parler, comme adjuvant dans les petites cellules, là où il était il y a un an. Là, l’osimertinib dans LAURA est jusqu’à progression, donc à vie. Des patients considérés comme guéris pour certains… c’est l’osimertinib à vie contre un placebo. C’est donc le premier point qui mérite discussion, car si on se dit : « Si on donne un traitement à vie comme en première ligne de métastases, à quoi ça sert de faire de la chimioradiothérapie ? » Peut-être qu’à terme nous n’aurons même plus besoin de faire de la chimioradiothérapie.

  • Et l’autre point souligné par la communauté médicale, c’est qu’au départ, après la chimioradiothérapie, il n’y avait pas forcément de TEP pour vérifier qu’on n’avait pas une population de patients métastatiques. Le présentateur a également déclaré verbalement que 50 % des patients avaient subi une TEP avant la chimioradiothérapie. Nous pensons donc qu’un certain nombre de patients pourraient avoir déjà métastasé. Et c’est vrai que si l’on regarde la SSP médiane du bras placebo, elle est de 5,6 mois, ce qui est quand même inférieur à l’EGFR muté par exemple. Il y a eu quelques mutations de l’EGFR dans le groupe PACIFIC, le groupe placebo durait 10 à 11 mois. Il y avait donc très peu de patients, car PACIFIC n’est pas un EGFR muté, mais le bras placebo de LAURA ne donne pas beaucoup de résultats. Il existe probablement des patients métastatiques. L’ampleur du bénéfice, qui est extraordinaire, peut donc être liée au fait que nous traitons des patients métastatiques.

Ce n’est pas aussi positif que ce qui a été communiqué et annoncé.

Manuel Rodrigues – Oui. Il existe bien une médiane : quand je regarde la courbe, 90 % des patients du groupe placebo rechutent dans les deux ans, avec un suivi moyen environ deux ans. Ce sont donc des patients particulièrement graves. Il y a donc bien des critiques et la question de savoir ce que cela signifiera par la suite pour la survie globale de cette recherche. Ce n’est pas aussi positif que ce qui a été communiqué et annoncé. Il y a des critiques.
Marie Wislez – Il est vrai que lors de cette présentation en plénière il y a eu un se tenir debout ovation, les applaudissements, les courbes de survie impressionnantes, mais je pense que cela vaut quand même la peine d’y réfléchir. Il faut voir s’il y a une chance de survie et peut-être essayer de comprendre qu’il faut bénéficier des patients qui ont passé un TEP par exemple, pour être sûr d’être dans cette population. L’intervenante, Lecia Sequist, a immédiatement déclaré qu’il s’agissait d’un changement de paradigme, qu’il fallait désormais traiter les gens avec de l’osimertinib, mais elle a également déclaré : « il va falloir comprendre rapidement comment désamorcer, car il existe un certain nombre de problèmes. des patients qui ne reculeront jamais. » Alors soit on attend de voir qui en profite, soit on traite tout le monde et on désamorce la situation. Je ne sais pas ce que nos autorités choisiront.

Mise à jour sur 4 ans de l’étude CheckMate 816

Manuel Rodrigues – Un point de transition pour la troisième étude, dont nous parlerons, est qu’un des moyens de désamorcer la situation pourrait être de faire circuler l’ADN tumoral (pour voir s’il reste encore de l’ADN tumoral après la circulation de la radiochimiothérapie). Par conséquent, quelques mots sur Mise à jour d’essai du CheckMate 816 qui a évalué l’avantage de l’ajout d’une immunothérapie néoadjuvante pour les cancers du poumon non à petites cellules résécables. [3] Pouvez-vous dire quelque chose sur cette mise à jour ?

Marie Wislez – CheckMate 816 cible les cancers du poumon non à petites cellules sans mutations EGFR ou ALK. Elle a randomisé la chimio/niveau versus la chimio avant la chirurgie (3 cycles) et a démontré un avantage de la chimio/immunité sur la survie sans récidive. En France nous avons un accès anticipé aujourd’hui et le remboursement sera effectué. Il s’agit d’un accès précoce chez les patients PDL-1+, EGFR-/ALK et avec une taille de tumeur d’au moins 4 cm, et N1 ou N2.

Nous avons eu la mise à jour tous les quatre ans des chiffres de survie sans événement, et nous constatons un maintien de cette efficacité du bras nivo/chimio par rapport à la chimio, avec un danger rapport à 0,66, qui est maintenu – on réduit ainsi le risque de récidive de 30 à 40 %. Les taux de SG ne sont pas encore matures, mais les courbes se sont beaucoup déplacées et seront à terme significatives.

Des analyses de sous-groupes ont été mises à jour – carboplatine, pneumonectomie et tout ça fonctionne en terme de chimio, il n’y a pas de problème. Et il y a eu un point sur la clairance de l’ADN avec l’ADN au ligne de base avant chimio/immunitaire ou chimio, l’ADN après les trois cycles avant la chirurgie, et c’est vrai que chez les patients chez qui il y a une clairance de l’ADN, on voit qu’il y a un bénéfice en survie globale. Donc : clairance de l’ADN, que ce soit avec chimio ou chimio/immunité, bénéfice global en matière de survie ; La clairance de l’ADN tumoral circulant est un facteur pronostique. C’est intéressant. Et cela nous donne des chiffres avec lesquels nous pouvons construire des tests d’escalade ou de désescalade avec de l’ADN tumoral circulant. Il est vrai qu’au ligne de baseavant la chimio/immunité ou la chimiothérapie, nous avons 25 %, soit un quart des patients, avec de l’ADN tumoral circulant. Il est vrai qu’il s’agit de stades localisés, donc si l’on veut concevoir des études, il faut quand même être conscient que seulement 25 % des patients ont de l’ADN tumoral circulant au départ. Quoi qu’il en soit, pour ceux pour qui nous rendons cet ADN tumoral circulant négatif, nous avons un effet de survie.

Ce que j’aimerais voir, c’est parmi ceux qui ont un ADN tumoral circulant positif ligne de base par rapport à ceux qui n’ont pas d’ADN tumoral circulant positif ligne de base. Comment cela affecte-t-il également la survie globale et la réponse histopathologique ? Nous n’avions pas les données, nous avions juste la clairance de l’ADN tumoral circulant, mais c’est intéressant.

Manuel Rodrigues – Merci beaucoup d’avoir décrypté une ASCO, rechargée en oncologie thoracique, comme chaque année, nous y sommes habitués maintenant. Et rendez-vous ensemble aux prochaines conférences. À bientôt !

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By medimax

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