de courts brins d’ARN toxiques seraient impliqués dans la perte de neurones

Une étude récente suggère que de courts brins d’ARN toxiques sont impliqués dans l’autodestruction des neurones dans la maladie d’Alzheimer, par le biais d’un processus appelé « interférence ARN ». Ces brins ont été retrouvés en quantités anormalement importantes dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, mais également dans celui des personnes âgées. Cette découverte pourrait ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques, qui pourraient même s’étendre à d’autres maladies neurodégénératives.

Selon l’hypothèse conventionnelle, la maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative provoquée par une séquence d’événements appelée cascade amyloïde. Elle se caractérise notamment par l’accumulation de plaques bêta-amyloïdes et l’enchevêtrement de protéines tau, qui entraînent progressivement la perte de neurones. Cependant, cette théorie a récemment été remise en question et la séquence exacte des événements conduisant à la mort des neurones est encore difficile à identifier.

Malgré le manque de précision dans la physiopathologie de la maladie, 70 à 80 % des tentatives de traitement de la maladie visent à réduire les plaques amyloïdes. Cependant, les traitements basés sur cette stratégie sont inefficaces et ne ralentissent que légèrement la progression de la maladie. Cela a conduit à l’exploration de nouvelles approches et de cibles thérapeutiques potentielles.

Récemment, il a été suggéré que les dommages à l’ADN associés au vieillissement provoquaient une accumulation de changements somatiques chez les personnes souffrant de la maladie d’Alzheimer. Avec toutes les informations génétiques nécessaires à nos fonctions biologiques stockées dans l’ADN… Pour convertir ces informations génétiques en éléments constitutifs de la vie, l’ADN doit être converti en ARN, qui est utilisé par la machinerie cellulaire pour produire des protéines.

En plus des ARN codant pour des protéines, il existe des versions plus courtes (d’ARN) qui ne sont pas codantes et fournissent d’autres fonctions essentielles. L’une de ces fonctions est l’interférence ARN, qui conduit à l’inactivation des protéines codées par les ARN « longs ». Entre autres choses, il s’agit d’une forme de régulation post-transcriptionnelle qui régule négativement l’expression des gènes au niveau de l’ARN codant.

Des chercheurs de l’Université Northwestern aux États-Unis ont suggéré que l’interférence de l’ARN pourrait être impliquée dans l’étiologie de la maladie d’Alzheimer. Dans le cadre de leur nouvelle étude publiée dans la revue Communication naturelleIls ont notamment identifié des ARN toxiques qui provoquent des dommages à l’ADN, entraînant une perte neuronale chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et les personnes âgées. Normalement, ces brins sont régulés par des ARN dits « protecteurs ».

« Personne n’a jamais lié les activités de l’ARN à la maladie d’Alzheimer “, a déclaré dans un communiqué l’auteur correspondant de l’étude, Marcus Peter, de l’Université Northwestern. ” Nous avons découvert que dans les cellules cérébrales vieillissantes, l’équilibre entre les ARN toxiques et protecteurs se déplace vers les ARN toxiques. “, il expliqua.

Un déséquilibre entre ARN protecteurs et toxiques

Les micro-ARN (un type d’ARN) remplissent diverses fonctions de régulation au niveau cellulaire et assurent leur survie en jouant un rôle protecteur. Ce sont essentiellement des gardiens qui empêchent les ARN toxiques de provoquer des interférences d’ARN susceptibles d’endommager la cellule.

Au cours de leurs recherches, Peter et ses collègues ont identifié des séquences d’ARN susceptibles de détruire les cellules en bloquant la production de protéines essentielles à leur survie. Il s’agit d’un processus appelé Death Induced by Survival Gene Elimination (DISE), qui intervient dans l’élimination des cellules tumorales. Les chercheurs ont suggéré que cela pourrait également entraîner une perte de neurones dans la maladie d’Alzheimer.

Pour tester leur hypothèse, les experts ont analysé le comportement de l’ARN dans le cerveau de modèles murins atteints de la maladie d’Alzheimer, dans le cerveau de souris jeunes et âgées, dans les neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites d’individus sains. souffrent de la maladie d’Alzheimer. Plusieurs lignées cellulaires de type neurone dérivées de cerveaux humains et traitées avec des fragments bêta-amyloïdes ont également été analysées. Les cerveaux d’un groupe de « super personnes âgées » âgées d’au moins 80 ans ont également été examinés. Il s’agit de personnes âgées dont la capacité de mémoire est égale à celle de personnes de vingt à trente ans plus jeunes.

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Les chercheurs ont découvert une corrélation étroite entre le DISE, les dommages à l’ADN et la perte neuronale dans la maladie d’Alzheimer et le vieillissement. Notamment, les niveaux d’ARN protecteurs étaient considérablement réduits dans les modèles de maladie et de vieillissement. En revanche, les données ont montré que les cerveaux des super aînés présentaient des niveaux significativement plus élevés de microARN protecteurs. Ces résultats suggèrent que de faibles niveaux de ces ARN dans le cerveau vieillissant permettent aux ARN toxiques de pénétrer dans les neurones et de provoquer des interférences.

En outre, “nos données fournissent une nouvelle explication du fait que, dans presque toutes les maladies neurodégénératives, les individus affectés vivent pendant des décennies sans (ou peu) de symptômes, puis la maladie se manifeste progressivement à mesure que les cellules perdent leur protection avec l’âge”, suggère Peter. . . Il est également intéressant de noter que les patients atteints de la maladie d’Alzheimer ont une prévalence de cancer étonnamment faible par rapport à la moyenne – ce qui est cohérent avec l’hypothèse de suractivation du DISE.

D’autre part : les expériences in vitro ont montré que les cellules exposées à la protéine amyloïde présentaient une augmentation des dommages à l’ADN associés à une interférence toxique induite par l’ARN. En augmentant la quantité d’ARNs protecteur, ces neurones semblaient moins vulnérables aux dommages à l’ADN. De plus, l’augmentation de l’activité des protéines pour augmenter le niveau de microARN protecteurs a complètement aboli le mécanisme d’endommagement de l’ADN et inhibé partiellement le DISE.

Ces résultats suggèrent que l’augmentation des niveaux de microARN protecteurs pourrait représenter une nouvelle approche thérapeutique, tant pour la maladie d’Alzheimer que pour d’autres maladies neurodégénératives. La prochaine étape de la recherche consiste à explorer cette voie et à identifier les meilleurs composés pour augmenter sélectivement les niveaux d’ARNs protecteurs ou bloquer leurs homologues d’ARNs.

Source : Communication naturelle