Les cellules souches du glioblastome représentent un réservoir de cellules qui contribuent à la formation et à la résistance de ces tumeurs cérébrales. Dans un article publié dans le magazine Rapports de cellule Les scientifiques montrent que la viabilité de ces cellules issues des tumeurs des patients dépend de la quantité de cholestérol cellulaire disponible.

Le glioblastome est le cancer du système nerveux central le plus fréquent et le plus mortel chez l’adulte. Malgré un protocole de traitement standard établi en 2005, combinant une chirurgie maximale avec des séances de radio et de chimiothérapie, les patients ne survivent en moyenne que 15 mois après leur diagnostic. Cette agressivité est spécifiquement liée à la présence de cellules souches cancéreuses appelées cellules souches de glioblastome ou GSC. Ces cellules, impliquées dans l’initiation, la croissance et la rechute des tumeurs, représentent donc des cibles privilégiées pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Les lysosomes jouent un rôle crucial dans le maintien des cellules souches cancéreuses

Les lysosomes, éléments constitutifs de la cellule, forment un réseau dynamique de vésicules (sortes de petits sacs), au pH acide, impliqués dans le mouvement des substances au sein de la cellule. Ils participent aux processus métaboliques et sont responsables de la digestion des particules absorbées par la cellule et de la dégradation des composants cellulaires défectueux.

Des travaux antérieurs montrent qu’ils permettent également la survie des cellules souches du glioblastome en dehors de leur niche protectrice au sein de la tumeur. En effet, les lysosomes étendent les signaux des facteurs de croissance et facilitent la diffusion et la prolifération des cellules cancéreuses. Dans les cellules souches de glioblastome, la modification de la quantité et de la qualité des lysosomes entraîne la mort spécifique de ces cellules. Les lysosomes constituent ainsi une cible thérapeutique cruciale pour influencer les décisions de vie ou de mort de ces cellules souches de glioblastome et ainsi contrôler leur population.

Pour déstabiliser la paroi des petits sacs qui forment les lysosomes au cœur des cellules souches du glioblastome, les scientifiques ont identifié le rôle de la protéase MALT1 (de la famille des paracaspases). L’inhibition de cette enzyme, récemment définie comme un médiateur crucial de l’homéostasie des lysosomes, entraîne la mort des cellules souches du glioblastome, dépendante du lysosome. Cela se produit via un mécanisme impliquant la protéine de liaison à l’ARNm Quaking et la modulation de l’expression de protéines clés du compartiment lysosomal. Cependant, les mécanismes d’action de MALT1 restent mal caractérisés.


Figure : Modèle d’action de MALT1 dans le maintien de l’homéostasie lysosomale

La protéase MALT1 module la localisation lysosomale de la protéine NPC1 et l’homéostasie du cholestérol. Dans les cellules souches de glioblastome (CGS), le compartiment lysosomal est remodelé en inhibant l’activité de la paracapase MALT1 ou en perturbant son niveau d’expression, notamment en réduisant la quantité du transporteur de cholestérol NPC1. S’ensuit une rétention intra-lysosomale du cholestérol, provoquant un défaut de dégradation autophagique, une activation de la machinerie qui permet l’importation et la synthèse du cholestérol, et enfin la mort cellulaire des GSC. L’ajout de cholestérol exogène aux GSC dont l’activité MALT1 a été inhibée neutralise partiellement les phénotypes mentionnés ci-dessus, plaçant le transport lysosomal du cholestérol comme cible des GSC.

© Clément Maghe.

Un flot de cholestérol lysosomal pour détruire les cellules souches du glioblastome

Les résultats de cette recherche permettent de mieux comprendre le fonctionnement du système. En effet, ils suggèrent que la suppression de MALT1, par voie pharmacologique ou par interférence ARN (technique qui permet d’inhiber spécifiquement la synthèse de la protéine en détruisant le messager qui lui correspond), altère l’homéostasie (l’équilibre entre l’interne et externe) du cholestérol. Le cholestérol s’accumule ensuite dans les vésicules du compartiment des lysosomes et des endosomes tardifs. Cette défaillance de l’approvisionnement en cholestérol entraîne la mort cellulaire et des défauts de l’autophagie (le système d’auto-nettoyage de la cellule), qui peuvent être partiellement inversés en dotant les cellules souches du glioblastome d’une membrane de cholestérol perméable au sang.

Ces résultats ont été obtenus par la combinaison de l’analyse de séquençage d’ARN (RNA-seq) et de la quantification du protéome réalisée sur des cellules souches de glioblastome dérivées de patients soumises à un inhibiteur pharmacologique de l’activité protéolytique de MALT1.

D’un point de vue moléculaire, une analyse ciblée du protéome du lysosome a révélé que les transporteurs de cholestérol lysosomal de type Niemann-Pick C (NPC) sont moins abondants lorsque l’activité de MALT1 est altérée. Conformément à ces données, le blocage ou la désactivation pharmacologique de l’expression de ces transporteurs NPC1/2 reproduit les effets de la perte de fonction de MALT1, suggérant une action similaire de ces deux molécules. Enfin, l’inhibition de MALT1 ou NPC1/2 ralentit la croissance tumorale dans des modèles de souris immunodéprimées portant des cellules souches de glioblastome dérivées de patients.

Ce travail a donc permis la cartographie des événements au niveau subcellulaire participant à la déstabilisation lysosomale induite par le ciblage moléculaire et pharmacologique de la paracaspase MALT1. Ces données soulèvent l’idée que les propriétés et le maintien des cellules souches du glioblastome dépendent de l’homéostasie du cholestérol lysosomal.

Référence:
La paracaspase MALT1 régule l’homéostasie du cholestérol dans les cellules souches du glioblastome par la formation du protéome du lysosome.
Maghe C, Trillet K, André-Grégoire G, Kerhervé M, Merlet L, Jacobs KA, Schauer K, Bidère N, Gavard J. Cell Rep. 5 janvier 2024 ; 43 (1) : 113631.
EST CE QUE JE: Cellule

medimax

By medimax

Laisser un commentaire

Votre adresse e-mail ne sera pas publiée. Les champs obligatoires sont indiqués avec *